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Stellungnahme des Deutschen Netzwerks Gedächtnisambulanzen

Stellungnahme des Deutschen Netzwerks Gedächtnisambulanzen zum Zulassungsverfahren des Anti-Amyloid-Antikörpers Aducanumab für die Behandlung der prodromalen und leichten Alzheimer Demenz in den Vereinigten Staaten von Amerika.

1. Präambel

Als klinische Expert*Innen des Deutschen Netzwerks Gedächtnisambulanzen möchten wir eine Einschätzung des bisherigen Standes des Zulassungsverfahrens für den Anti-Amyloid-Antikörper Aducanumab für die Behandlung der prodromalen und leichtgradigen Alzheimer Demenz geben. Diese Einschätzung richtet sich vor allem an Patienten, Betroffene und Behandler, um ihnen eine Orientierung zum aktuellen Stand zu geben.

2. Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Alzheimer Krankheit gilt als die häufigste Ursache für eine Demenz im Alter. Ein wesentlicher Faktor für die Entstehung der Krankheit ist eine hohe Konzentration von sogenanntem nicht-löslichen Amyloid-Protein im Gehirn. Dieses Amyloid-Protein kann heute bereits mittels bildgebender Verfahren beim Menschen nachgewiesen werden (Amyloid-PET Untersuchung). Auch wenn eine alleinige Verursachung der Krankheit durch Amyloid-Ablagerungen nach heutigem Stand des Wissens nicht wahrscheinlich erscheint, zielten in den letzten Jahren zahlreiche Studien auf die Reduzierung der Amyloid-Bildung bzw. die Steigerung des Amyloid-Abtransportes aus dem Gehirn. Ein sehr umfassend untersuchter Ansatz ist die Aktivierung von Immunmechanismen gegen Amyloid. Durch die intravenöse oder subkutane Gabe von Antikörpern wie Aducanumab, die sich an Amyloidaggregate im Gehirn von Patienten mit Alzheimer Krankheit binden, wird eine Immunantwort des Gehirns stimuliert, wodurch die Amyloid-Fibrillen und -Plaques reduziert werden.

Im Oktober 2019 wurden von der Firma Biogen öffentlich Daten vorgelegt, die darauf hinwiesen, dass der Amyloid-Antikörper Aducanumab einen Effekt auf wichtige biologische Parameter und vor allem auf die kognitive Leistungsfähigkeit von Menschen mit prodromaler und leichtgradiger Alzheimer Demenz haben könnte. Diese Daten entstammten zwei Phase-3-Zulassungsstudien. Eine Besonderheit war, dass beide Studien im März 2019 vorzeitig beendet worden waren, als etwa 52% der Probanden die Studien durchlaufen hatten, da zuvor aufgrund einer geplanten Zwischenanalyse (auf der Basis der Daten bis Dezember 2018) eine ausreichende Wirksamkeit nicht mehr erwartet worden war. Die Auswertung dieser Zwischenanalyse benötigte etwa drei Monate. In einer nachfolgenden Analyse aller bis zum März 2019 verfügbaren Daten konnte dann aber doch in einer der beiden Studien ein statistisch signifikanter positiver Effekt von Aducanumab auf die kognitive Leistung der Behandlungsgruppe im Vergleich zur Placebogruppe nachgewiesen werden. In der parallel durchgeführten zweiten Erprobungsstudie konnte ein solcher Effekt allerdings nicht gezeigt werden. Die Studien unterschieden sich etwas in der Dosierung und der Dauer der Gabe von Aducanumab. Hieraus leitete die Firma Biogen ab, dass eine hohe Dosis und eine lange Behandlung erforderlich sind, um einen Effekt zu zeigen.
Die Daten dieser beiden Studien wurden im Sommer 2020 der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA in einem beschleunigten Verfahren zur Entscheidung vorgelegt. Die FDA selbst kam in einer schriftlichen Bewertung, die am 4. November 2020 öffentlich zugänglich gemacht wurde, zur vorläufigen Einschätzung, dass eine Zulassung der Substanz in den USA auf Basis der vorgelegten Daten begründet sein könnte. Unabhängige Experten kamen demgegenüber am 6.11.2020 in einer FDA-Anhörung mit großer Mehrheit zu einer gegenteiligen Einschätzung. Eine Zulassung auf Basis der verfügbaren Daten wurde von 10 der 11 eingeladenen Experten nicht empfohlen, bei einer Enthaltung. Einschränkungen der Evidenz wurden insbesondere in folgenden Bereichen gesehen:
Es handelte sich um Ergebnisse zweier nicht vollständig durchgeführter Studien.

Nur eine der beiden Studien zeigt ein signifikantes positives Ergebnis in der Hochdosis-Behandlungsgruppe. Die andere Studie war demgegenüber negativ, mit einer Tendenz zu einem ungünstigen Ergebnis in der Hochdosis-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo.

Die FDA war der Interpretation des Herstellers gefolgt, dass die Daten der negativen Studie nicht mit ausreichender Sicherheit gegen das Vorliegen einer Wirksamkeit sprechen würden. Die Begründung war, dass in dieser Studie die mit dem hochdosierten Antikörper behandelte Gruppe eine Subgruppe von Personen mit besonders starker Krankheitsprogression umfasst habe. Diese Subgruppe hätte die Ergebnisse zu Ungunsten der Substanz verzerrt. Außerdem zeigte sich eine Wirksamkeit in einer anderen Subgruppe, die genügend lange die Hochdosis-Behandlung erhalten hatte. Aus Sicht der Experten erschien aber eine solche Interpretation nicht überzeugend, in Übereinstimmung mit der Bewertung der Ergebnisse durch unabhängige Statistikexperten der FDA,

3. Schlussfolgerungen

Aufgrund der aktuellen Datenlage ist aus Sicht der Mitglieder des Deutschen Netzwerkes Gedächtnisambulanzen eine abschließende Einschätzung zur Wirksamkeit von Aducanumab nicht möglich. Auf der einen Seite sollte der Weg zu einer potenziell wirksamen Therapie nicht vorzeitig blockiert werden, zugleich bedarf aber die Abwägung von Nutzen und Risiken bei einer möglicherweise nebenwirkungsbehafteten Behandlung ausreichender Evidenz. In der Zusammenschau zeigen die Daten der beiden Aducanumab-Studien ermutigende Hinweise auf eine mögliche Wirksamkeit in frühen Stadien der Alzheimer Krankheit, jedoch keinen überzeugenden Beweis. Wegen der aktuellen Datenlage und des Nebenwirkungsprofils der Substanz können sich die Mitglieder des Deutschen Netzwerkes Gedächtnisambulanzen einen zukünftigen breiten Einsatz von Aducanumab nur vorstellen, wenn weitere Daten die Wirksamkeit und Sicherheit untermauern. Ein solcher Einsatz erscheint dabei zunächst nur bei sorgfältiger Dokumentation und strenger Indikationsstellung bezüglich des erwartbaren Nutzens und vertretbarem Risiko denkbar.

Bei der Alzheimer Krankheit handelt es sich um eine chronisch voranschreitende Erkrankung, die schwerwiegende Konsequenzen für Alltagsaktivitäten, Lebensqualität und persönliche Lebensgestaltung der Erkrankten und ihrer Familien hat. Insofern ist jede Behandlung, die diesen Einschränkungen entgegenwirken kann, abzuwägen und transparent und verständlich mit den Patienten und deren Familien zu diskutieren.

Wir sind uns bewusst, dass viele Patienten und Angehörige im Angesicht der Diagnose einer Alzheimer Demenz verzweifelt sind und aus neuen Behandlungsansätzen Hoffnung schöpfen können. Umso wichtiger ist es, diesen Betroffenen mit umfassender Beratung, sorgfältiger Betreuung und großer Offenheit für ihre Bedürfnisse in dieser schwierigen Situation zur Seite zu stehen. Wichtig ist auch, den Betroffenen zu vermitteln, dass gegenwärtig jede Form einer medizinischen Behandlung nur einen Baustein in einem umfassenderen Behandlung- und Unterstützungsangebot darstellen kann. Unabhängig von der letztlichen Entscheidung über Aducanumab muss und wird die Forschung zu wirksamen Therapien gegen die Alzheimer Krankheit weitergehen. Das Deutsche Netzwerk Gedächtnisambulanzen steht dafür ein, solche Forschung gemeinsam mit den Patienten und ihren Interessenvertretern zu gestalten und durchzuführen. Die Expert*Innen des Deutschen Netzwerks verfolgen kontinuierlich die weitere Entwicklung, um auch zukünftig eine aktuelle Orientierungshilfe für Patienten, Betroffene und niedergelassene Kollegen bereitzustellen.


Deutsches Netzwerk Gedächtnisambulanzen gegründet

21.09.2020 Welt-Alzheimertag
Forschung schnellstmöglich verfügbar machen

Mit der älter werdenden Gesellschaft steigt die Zahl von Demenzerkrankungen kontinuierlich an, vor diesem Hintergrund werden auch die Gedächtnisambulanzen in Deutschland immer wichtiger. Die Forschung zu neuen Therapien ist intensiv und die Hoffnung auf Durchbrüche bei der spezifischen Behandlung einzelner Demenzformen, wie der Alzheimer-Krankheit, ist groß. Um die Arbeit der Experten optimal zu vernetzen und Fortschritte aus der Forschung schnellstmöglich für Patienten verfügbar zu machen, ist jetzt das Deutsche Netzwerk Gedächtnisambulanzen (DNG) gegründet worden.

Durch den wissenschaftlichen Fortschritt, insbesondere im Bereich der Biomarker, haben sich die Möglichkeiten der Früh- und Differenzialdiagnostik erheblich verbessert. Es entstehen völlig neue Möglichkeiten, aber auch Herausforderungen, beispielsweise im Bereich der Biomarker-basierten Früherkennung, Aufklärung und Präventionsberatung sowie zukünftig bei der Indikationsstellung und des Monitorings neuer Therapien. Die Gedächtnisambulanzen in Deutschland spielen bei diesen Entwicklungen eine zentrale Rolle. Sie sind die Expertenzentren für den direkten Transfer des wissenschaftlichen Fortschritts in die Praxis. Gedächtnisambulanzen sind seit Ende der 80er Jahre zunächst an Universitätskliniken und heute weit darüber hinaus etabliert.

Univ.-Prof. Dr. Frank Jessen, Direktor der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie an der Uniklinik Köln und Forscher am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), ist Sprecher des DNG: „Die Gründung des Netzwerkes war ein erforderlicher Schritt vor dem Hintergrund der dynamischen Entwicklungen in Diagnostik und Therapie von Demenzen. Wir haben folgende Ziele: Überführung von Innovationen aus der Forschung in die Versorgung, Weiterentwicklung gemeinsamer Qualitätsstandards, Durchführung hochwertiger Fort- und Weiterbildungen, Vertiefung der lokale Vernetzung der Gedächtnisambulanzen mit den Versorgern von Demenzerkrankten und Interessensvertretung gegenüber Versorgungspartnern.“

Univ.-Prof. Dr. Jörg Schulz, Neurologe an der Uniklinik Aachen und zweiter Sprecher des DNG betont: „Aufgrund der rasanten Entwicklung in der Diagnostik von Demenzerkrankungen und der wahrscheinlich bald verfügbaren spezifischen Therapien sind Gedächtnisambulanzen zwingend erforderlich, um den Fortschritt schnell und hochwertig in die Versorgung zu bringen.“

Univ.-Prof. Dr. Robert Perneczky, Psychiater am Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München und Schriftführer des DNG ergänzt: „Die Lebensqualität von Menschen mit Demenz hängt stark von einer raschen und präzisen Diagnostik ab. Spezialisierte Gedächtnisambulanzen leisten dabei einen unschätzbaren Beitrag.“