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Zulassungsverfahren von Aducanumab bei der Europäische Zulassungsbehörde beendet

Montag, 25.04.2022

Am vergangenen Mittwoch den 20.04.2022 wurde der laufende Antrag zur Zulassung von Aduhelm (Aducanumab, 100mg/ml) bei der EMA vom Hersteller Biogen zurückgezogen. In der Kommunikation mit dem CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) war für Biogen erkennbar, dass auch eine erneute Prüfung der vorgelegten Daten aus zwei abgebrochenen Phase 3 Studien, kein positives Votum (Empfehlung der EMA an die Europäischen Kommission hinsichtlich Zulassung von Aducanumab) zur Folge haben würde. Damit kommt es zu keiner Entscheidung der EC hinsichtlich Zulassung oder Nicht-Zulassung der Substanz in Europa. Diese Situation unterscheidet sich somit klar von der konditionalen Zulassung von Aducanumab durch die amerikanische Zulassungsbehörde FDA im Juni 2021. 

Drei Aspekte standen aktuell, wie schon zum Ende des vergangenen Jahres, im Mittelpunkt der Prüfung durch die EMA: (1) Ist die Wirksamkeit der Behandlung erwiesen? (2) Ist der Behandlungserfolg klinisch bedeutsam? und (3) ist die Behandlung ausreichend sicher? Aus der Summe der drei Aspekte ergibt sich die übergreifende Frage: Ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis positiv zu beurteilen, bzw. überwiegt der mögliche Nutzen das Risiko? Die EMA kommt weiterhin, so lässt sich aus dem Abbruch des Verfahrens durch Biogen indirekt schlussfolgern, zu einer ungünstigen Nutzen-Risiko Bewertung.

Die Arbeitsgruppe „Neue Therapien“ des Netzwerkes des deutschen Netzwerkes der Gedächtnisambulanzen hatte in einer Stellungnahme eine konditionale Zulassung von Aducanumab befürwortet (siehe Pressemitteilung vom 11.02.2022). Eine konditionelle Zulassung hätte den Einsatz der Behandlung mit Aducanumab beschränkt, um im Wesentlichen die Sicherheit zu gewährleisten. 

Mit der Entscheidung des Herstellers, den Antrag auf Zulassung zurückzuziehen, bleibt der Einsatz von Aducanumab der Behandlung innerhalb von klinischen Studien vorbehalten. Biogen hat angekündigt, eine randomisierte kontrollierte Klinische Studie entsprechend den Auflagen der FDA im 2. Quartal 2022 zu beginnen. Die Vorbereitungen für diese Prüfung mit mehr als 1500 Patienten (https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05310071?term=aducanumab&draw=2&rank=7), für die auch in Europa Patienten rekrutiert werden sollen, läuft in den USA auf Hochtouren. Ergebnisse diese Studie sind für 2026 zu erwarten.

Eine zusätzliche Option, die auch nach der Entscheidung des Herstellers zur Rücknahme des Zulassungsantrags theoretisch bestünde, wäre ein Härtefallprogramm innerhalb dessen Patienten behandelt werden können, die nicht für die klinische Studie geeignet sind oder aus anderen Gründen keinen Zugang zur klinischen Studie haben.  Dieses Programm wäre vom Hersteller einzurichten, und alle Kosten hierfür wären vom Hersteller zu tragen (Substanz- sowie Applikations- und Monitoringkosten plus notwendige Diagnostik). Voraussetzung hierfür wäre ein Patienten-Register, welches derzeit vom DNG / Neurologie der RTWH Aachen entwickelt wird und welches von mehreren pharmazeutischen Unternehmen unterstützt wird. Allerdings gibt es hierbei viele operationale Komplikationen, und es würden erhebliche Kosten auf den Hersteller zukommen.

 Von einer theoretisch möglichen Verordnung im Einzelfall („named Patient use“) mit Import der Substanz aus den USA ist wegen der Haftungsrechtlichen Unsicherheiten dringend abzuraten.

Ab 2023 werden drei mit Aducanumab konkurrierende Amyloid-Antikörper (Gantenerumab, Lecanemab, Donanemab) Ergebnisse aus ihren Phase-3-Zulassungsstudien liefern. 

 

 

Stellungnahme der „Arbeitsgruppe neue Therapien“ des Deutschen Netzwerks Gedächtnisambulanzen (DNG) zur einer Zulassung unter Auflagen (Conditional Marketing Authorization) von Aducanumab in Europa im Rahmen des laufenden Zulassungsverfahrens bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur

Freitag, 11. Februar 2022

Am 17.12.2021 hat die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) den Antrag der Pharmafirma Biogen auf Zulassung des Antikörpers Aducanumab zur Behandlung der Alzheimererkrankung in Europa abgelehnt. Nach den Kriterien der EMA könnte Aducanumab noch eine Marktzulassung mit Auflagen (conditional marketing authorization) erhalten, wenn:

- das Nutzen-Risiko-Verhältnis als günstig eingeschätzt würde, 

- der Hersteller noch ausführlichere Daten nach Erteilung der Zulassung mit Auflagen liefern wird;

- die Therapie mit Aducanumab einen bisher ungedeckten medizinischen Bedarf darstellt; und

- der Nutzen, die Therapie unmittelbar Patienten zur Verfügung zu stellen, größer ist als das Risiko durch die noch ausstehenden klinischen Daten.

Die Arbeitsgruppe „neue Therapien“ des Deutsches Netzwerk Gedächtnisambulanzen (DNG) würde eine Marktzulassung mit Auflagen für Aducanumab positiv bewerten, was im Folgenden begründet wird.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für Aducanumab kann als günstig bewertet werden

Der gegen Amyloid gerichtete monoklonale Antikörper Aducanumab zeigte in der hypothesen-generierenden randomisierten, Placebo-kontrollierten 5-armigen Phase Ib-Studie (Studie 103) über 54 Wochen eine dosisabhängige Reduktion von Amyloid und eine dosisabhängige Verzögerung der Verschlechterung auf dem klinischen Endpunkt globaler Demenzschweregrad, gemessen mit der CDR SOB. Während sich die Placebogruppe im Mittel um 1,87 Punkte verschlechterte, verschlechterten sich die 6 mg/kg und 10 mg/kg Verumgruppen nur um 1,11 bzw. 0,63 Punkte, entsprechend einer Verlangsamung um 40% bzw. 66%. Die beiden durchgeführten konfirmatorischen randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase III Studien wurden nach einer futility-Analyse vorzeitig abgebrochen. In einer dieser abgebrochenen Studien (Studie 302) ließ sich die in der Phase Ib gezeigte Wirksamkeit bestätigen: die Dosisgruppe von 10mg/kg verschlechterte sich im Vergleich zu Placebo auf dem primären Endpunkt globaler Schweregrad, gemessen mit der CDR SOB, um 22% langsamer, ebenfalls auf den bedeutsamen sekundären Endpunkten Kognition, gemessen mit der ADAS-cog13, um 27%, und Alltagsfähigkeit, gemessen mit der ADCS-ADL-MCI, um 40%. Die zweite abgebrochene Studie (Studie 301) zeigte diesen Effekt nicht. Verzögerungen des klinischen Voranschreitens von >20% können als klinisch bedeutsam angesehen werden, insbesondere wenn gleiche oder größerer Effekte zusätzlich auf weiteren klinischen relevanten Endpunkten gezeigt wurden [1,2].

Ausstehend ist damit ggw. eine weitere, zu Ende geführte, konfirmatorische Phase III Studie, um den klinische Effekt der Studie 302 und der hypothesengerierenden Studie 103 zu bestätigen.

Da Aducanumab , wie alle monoklonalen Antikörper gegen Amyloid (z.B: Donanamab, Lecanemab), spezifisch über die Reduktion von zerebralen Amyloid-Ablagerungen wirkt, ist die beobachtete klinische Wirksamkeit wahrscheinlich eine Folge der Amyloid-Reduktion, welche sich günstig auf die weiteren nachgeschalteten Biomarker im Sinne der Amyloid-Kaskadentheorie der Alzheimer-Krankheit und schließlich als Verzögerung im Voranschreiten der Symptomatik auswirkt. Zusätzlich zur spezifischen Wirkung Reduktion von Amyloid, gemessen mit Amyloid PET, verringert sich unter Therapie auch das Tau-PET Signal (unter Aducanumab und Donanemab); das phospho-Tau181 im Liquor (unter Aducanumab und Lecanamab); das phospho-Tau181 im Plasma (unter Aducanumab); das phospho-Tau217 im Plasma (unter Donanemab) und das Neurogranin im Liquor (unter Lecanamab). Übereinstimmend mit der Annahme eines Klasseneffekts wurden für die Anti-Amyloid-Antikörper Lecanemab und Donanemab kürzlich in Dosisfindungsstudien gezeigt, dass sie ebenfalls das Voranschreiten den Verlauf der Alzheimer-Krankheit zu verzögern scheinen.

Das wesentliche Risiko in der Anwendung von Aducanumab besteht im Auftreten von temporären Veränderungen in der MRT-Bildgebung, die wahrscheinlich Flüssigkeitseinlegerungen in der weißen Substanz widerspiegeln (ARIA-E) und Mikrohaemorrhagien (ARIA-H). Diese sind in den regelmäßig durchgeführten MRTs erkennbar; bei deutlicher Ausprägung oder klinischer Symptomatik (insb. Kopfschmerzen, aber auch Verwirrtheit und Schwindel) wurde in den klinischen Studien die Behandlung mit Aducanumab bis zum Abklingen der Veränderungen unter regelmäßiger MRT-Kontrolle pausiert. In den bisherigen Phase III Studien ließ sich ARIA-E im MRT bei 35,2 % der Patienten im 10 mg/kg Arm objektivieren (2,7% im Placebo-Arm); eine superfizielle Siderose trat im10 mg/kg Arm bei 14,7% der Teilnehmer auf (2,2% unter Placebo). 

Die ARIA waren in 75,8% asymptomatisch; in 7,5% waren die ARIAs mit mittel- bis schwergradigen Symptomen assoziiert, in 15,1% der Fälle mit ARIA wurde die Therapie mit Aducanumab beendet. 

Unter regelmäßigen MRT-Kontrollen scheint die Nebenwirkung ARIA gut kontrollierbar und durch Dosisanpassung/Absetzen der Medikation rückbildungsfähig. Bleibende Schäden wurden in den 2 Studien nicht beobachtet. Dem gegenüber steht ein potentiell verlaufsverzögernder Effekt von vermutlich zumindest 22%, so dass das Nutzen-Risiko-Profil unter den bisher vorliegenden Daten insgesamt als positiv bewertet werden kann. An den Daten einer weiteren randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase III-Studie an Patienten mit früher Alzheimer Demenz (leichte kognitive Störung und leichtgradige Demenz) muss diese Einschätzung erneut kritisch geprüft werden. 

Wahrscheinlich weitere Phase III-Studie

In der letzten Pressemeldung von Biogen (vom 27.1.2022) wird eine randomisierte Placebo-kontrollierte Studie mit Aducanumab an 1500 Teilnehmern mit früher Alzheimer- Demenz (leichte kognitive Störung und leichtgradige Demenz) über 78 Wochen mit dem primären Endpunkt CDR-SOB angekündigt. Das Studiendesign lehnt sich damit und mit den gewählten sekundären Endpunkten stark an das Design der beiden bisherigen abgebrochenen Phase III Studien an. Das ist äußerst begrüßenswert, erlaubt es damit den direkten Vergleich mit den Ergebnissen der abgebrochenen Phase 3 Studien. Die Initiierung dieser Studie ist bereits für Mai 2022 angekündigt. Zusätzlich sind auch noch Daten aus der offenen Behandlung mit Aducanumab (Studie 304) zu erwarten. Damit erscheint es wahrscheinlich, dass der Hersteller weitere Daten liefert, die es erlauben, eine aussagefähige Beurteilung der Wirksamkeit von Aducanumab und des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vorzunehmen.

Therapien, die den Verlauf der Alzheimer-Krankheit verlangsamen, stellen einen unerfüllten medizinischen Bedarf dar

Bisher sind in Europa keine Therapien zugelassenen, die den Verlauf der Alzheimer-Krankheit verlangsamen. Die Alzheimer-Krankheit ist eine unheilbare, voranschreitende Erkrankung. Sie beginnt in symptomatischen Stadien mit einer Verschlechterung der Kognition und mit Verhaltensstörungen (Stadium der leichten kognitive Störung), wodurch die Betroffenen im weiteren Voranschreiten in ihrer selbstständigen Alltagsbewältigung eingeschränkt sind und hilfsbedürftig werden (Stadium der Demenz). Ca. 50 Millionen Menschen litten 2018 weltweit an einer Demenz [3]; davon werden ca. 2/3 durch die Alzheimer-Krankheit verursacht [4]; Demenz ist die dritt-häufigste Todesursache bei Menschen >70 Jahren in Europa, ca. 400.000 Todesfälle gab es in dieser Altersgruppe in 2019 [5]. Therapien, die diese Zahlen günstig beeinflussen, werden dringend benötigt.

Notwendigkeit der zeitnahen Verfügbarkeit von Aducanumab

Auch wenn die Firma Biogen bereits im Mai 2022 eine weitere konfirmatorische randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie beginnen möchte, so sind die Ergebnisse nicht vor 2026 zu erwarten. Für alle Patienten, die heute an einer frühen Alzheimer-Demenz leiden, kommen die Ergebnisse dieser Studie damit zu spät.

Eine Zulassung mit Auflagen, sollte sich daher möglichst nah an den Einschlusskriterien der klinischen Studien orientieren und eine regelmäßige MRT-Kontrollen zur frühzeitigen Erkennung von ARIAs vorsehen, damit der Nutzen einer solchen Therapie trotz der noch eingeschränkten Datenlage das Risiko überwiegt. Eine Zulassung mit Auflagen sollte vorsehen, dass Aducanumab nur bei Menschen zur Anwendung kommt, die 

- die klinische Diagnose einer leichten kognitiven Störung oder einer leichtgradigen Demenz bei Alzheimer-Krankheit haben, ohne Hinweis auf andere neurologische Erkrankung,

- einen Testwert im Mini-Mental-Status Test (MMST) von 24 Punkten oder mehr erreichen,

- 50-85 Jahre alt sind,

- den Nachweis von Amyloid-Pathologie mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder für Alzheimer-Krankheit typische Liquorbiomarker-Ergebnisse haben, 

- eine stabile kardiovaskuläre/-pulmonale Situation haben und körperlich stabil genug für eine langfristige Infusionstherapie sind,

- nicht mit Antikoagulantien behandelt sind und keine Koagulopathie haben,

- ggf. mit Cholinesterasehemmern oder Memantin behandelt werden,

- eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Kopfes vor Behandlungsbeginn ohne Nachweis ausgeprägter zerebrovaskulärer Erkrankung, akuter oder subakuter Hirnblutungen oder oberflächlicher Siderose und nur eine geringe Zahl von Mikroblutungen aufweisen. Eine CT-Untersuchung kann hierbei die MRT nicht ersetzen,

- eine detaillierte Aufklärung über das erhöhe ARIA-Risiko unter der Behandlung erhalten haben, unter Erwähnung des erhöhten ARIA-Risikos bei ε4-Allel-Trägern (deswegen wird eine APOE Genotypisierung empfohlen, aber nicht zwingend gefordert),

- detailliert über den natürlichen Verlauf der Erkrankung und die zu erwartenden Behandlungseffekte (Verlangsamung des kognitiven und funktionalen Abbaus) sowie über die Therapie und die damit verbundene Belastung (Langzeittherapie ohne festgelegtes Ende, monatliche Infusionen, regelmäßige MRT-Untersuchungen, mögliche Anpassung der Infusionsfrequenz entsprechend den Untersuchungsergebnissen) aufklärt wurden.

Die Anwendung von Aducanumab sollte beschränkt bleiben, auf Zentren, die

- Erfahrung haben in der Diagnosestellung einer frühen Alzheimer-Demenz;

- die Möglichkeit haben, die Alzheimer-Krankheit durch Biomarker im PET oder in der Liquoruntersuchung zu sichern.

- die Möglichkeit haben, die Patienten regelmäßig mit MRT zu monitorieren (vor Therapiebeginn, vor der fünften, siebten und neunten Infusion) und nachweislich Erfahrung haben auf MRTs ARIA zu erkennen und im Falle von ARIA entsprechend zu reagieren.

- die Kompetenz zur genetischen Beratung vorhalten (ApoE).

Timo Grimmer, Robert Perneczky, Agnes Flöel, Christine von Arnim, Frank Jessen, Oliver Peters, Thomas Duning und Lutz Frölich 

Literaturliste

[1] Cummings J, Aisen P, Lemere C et al. Aducanumab produced a clinically meaningful benefit in association with amyloid lowering. Alzheimers Res Ther 2021;13:98

[2] Cummings J, Ritter A, Zhong K. Clinical Trials for Disease-Modifying Therapies in Alzheimer's Disease: A Primer, Lessons Learned, and a Blueprint for the Future. J Alzheimers Dis 2018;64:S3-S22

[3] Alzheimer's Disease International. World Alzheimer Report 2018.  2018. London. 

[4] 2020 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement 2020.

[5] Ritchie H, Roser M. Causes of Death. Our World in Data 2018.

 

 

 

Europäische Zulassungsbehörde sieht keinen ausreichenden Nachweis für klinische Wirksamkeit von Aducanumab zur Behandlung der Alzheimererkrankung

Freitag, 17.12.2021

Am heutigen Tag hat die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) über den Antrag der Pharmafirma Biogen auf Zulassung des Antikörpers Aducanumab zur Behandlung der Alzheimererkrankung in Europa entschieden und diesen abgelehnt. Die Entscheidung steht im Gegensatz zur amerikanischen Food and Drug Administration (FDA), die im Juni 2021 eine vorläufige an Bedingungen geknüpfte Zulassung im beschleunigten Verfahren erteilt hatte.

Aducanumab ist ein gegen Amyloid gerichteter Antikörper der sogenannten zweiten Generation. Es reduziert, bei wiederholter intravenöser Gabe in monatlichem Abstand, Dosis-abhängig Amyloid-Ablagerungen im Gehirn. Ziel von zwei Placebo-kontrollierten Phase-3 Studien (EMERGE und ENGAGE) war es herauszufinden, ob der Antikörper bei der Alzheimererkrankung im Frühstadium den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen kann.

Weil eine sogenannte Futility-Analyse für die Gesamtheit der beiden Studien angezeigt hatte, dass der primäre Endpunkt innerhalb der projektierten Behandlungszeit von 18 Monaten nicht erreicht werden würde, wurden beide Studien vom Sponsor abgebrochen. Erst als man nach Abbruch der Studien alle bis dahin erhobenen Daten separat für die zwei Studien analysierte, ergaben sich Hinweise auf die klinische Wirksamkeit in einer der beiden Studien (EMERGE). Futility-Analysen sind Zwischenauswertungen, die die Wahrscheinlichkeit für Wirksamkeit am Ende der Studie abschätzen sollen, und die üblich sind bei langdauernden, teuren und belastenden klinischen Studien.

„Zu spät umgedacht“ sagt jetzt im übertragenen Sinne die EMA, und die von der europäischen Zulassungsbehörde angewendeten Regeln sind eindeutig: Üblicherweise wird eine Zulassung erteilt, wenn der geplante Wirksamkeitsnachweis in zwei Phase-3 Studien erbracht wird. Dieses ist aber hier nicht der Fall, obwohl es, wie viele nicht an der Studie beteiligte Wissenschaftler betonen, Hinweise auf die mögliche klinische Wirksamkeit im Zusammenhang mit der erwiesenen Reduktion von Amyloid gibt.

In mehreren Runden hatte die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) sich entsprechend ihrer Vorgaben mit den von Biogen zur beantragten Zulassung vorgelegten Daten beschäftigt. Ein unabhängiges Expertengremium diskutierte zunächst die von spezialisierten Berichterstattern (sog. Rapporteuren) aufbereiteten Daten der Phase-3 Studien, bevor das Entscheidungsgremium der EMA, das Komitee für Medizinprodukte für den Gebrauch beim Menschen (CHMP), nochmals die Sichtweise des Sponsors anhörte und eine Entscheidung traf.

Jetzt hat das CHMP in seiner aktuellen Sitzung entschieden: Keine Zulassung von Aducanumab zum jetzigen Zeitpunkt. Ebenso wie die FDA, die allerdings im Unterschied zur EMA eine Zulassung auf Basis der gezeigten biologischen Wirkungen (Amyloid-Reduktion im Gehirn) erteilt hat, hält die EMA eine weitere Phase-3 Studie mit Aducanumab für notwendig. Der neuartige Wirkmechanismus wurde bei unzureichendem Wirksamkeitsnachweis von der EMA nicht berücksichtigt. Die Europäische Arzneimittel-Agentur stellte fest, dass Aducanumab zwar die Amyloid-Konzentration im Gehirn reduziert, der Zusammenhang zwischen dieser Wirkung und der klinischen Verbesserung jedoch nicht nachgewiesen werden konnte. Das Deutsche Netzwerk Gedächtnisambulanzen (DNG) ist zwar enttäuscht über die Entscheidung der EMA, sie war aber wegen der vorgegebenen Entscheidungskriterien erwartet, auch wenn Hoffnung auf eine eingeschränkte Zulassung bestand. Ein Zulassungsweg wie in den USA alleine aufgrund positiver Biomarker ist in Europa nicht möglich, so dass jetzt weitere Studienergebnisse abgewartet werden müssen.

Die Firma Biogen hatte am Tag zuvor bekannt gegeben, dass sie das endgültige Protokoll der neuen Phase-3 Studie im März 2022 zur Prüfung einreichen und im Mai 2022 mit dem Patientenscreening beginnen will. Es soll sich um eine globale, Placebo-kontrollierte Studie handeln, mit mehr als 1300 Patienten im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit und 18 Monate Behandlungszeit. Das Studienende soll voraussichtlich etwa vier Jahre nach Beginn der Studie erreicht sein. Das DNG ist erfreut über das Ziel der Firma, diese entscheidende Studie innerhalb von vier Jahren nach ihrem Beginn abzuschließen (von der FDA waren maximal 9 Jahre gefordert). Eine solide klinische Evidenz bleibt die beste Grundlage für einen erfolgreichen Einsatz komplexer Langzeittherapien bei Alzheimer Krankheit.

Allerdings könnten andere Antikörper bis dahin eventuell schon zugelassen sein. Gantenerumab (Roche), Lecanemab (Eisai) und Donanemab (Lilly) werden ab Ende 2022 ihre Daten aus entsprechenden Phase-3 Zulassungsstudien vorlegen. Die EMA lässt aber noch ein Hintertürchen offen: Dem Sponsor steht es frei, in einem Widerspruchsverfahren noch eine konditionelle Zulassung für Aducanumab zu erwirken. Es ist sehr wahrscheinlich, dass Biogen diese Option nutzen wird.

 

 

1. Kongress des DNG am 18. und 19.11.2021 war ein großer Erfolg

 

DNG-Kongress-2021-Abstracts.pdf

 

Tag 1 (Donnerstag, 18. November 2021)

13.00-13.15

Kongresseröffnung: Vorstellung des Netzwerks

Frank Jessen, Köln

Jörg Schulz, Aachen

Sitzung 1: Forschung in den Mitgliedszentren

Vorsitz: Lutz Frölich, Mannheim

13.15-13.30

Köln-Bonn

13.30-13.45

München

13.45-14.00

Magdeburg

14.00-14.15

Berlin

14.15-14.30

Aachen

14.30-14.45

Rostock

14.45-15.00

Pause

Sitzung 2: Forschung in den Mitgliedszentren (Fortsetzung)

Vorsitz: Robert Perneczky, München

15.00-15.15

Essen

15.15-15.30

Göttingen

15.30-15.45

Mannheim

15.45-16.00

Hamburg

16.00-16.45

Pause

Sitzung 3: Forschung in den Mitgliedszentren (Fortsetzung)

Vorsitz: Christine von Arnim, Göttingen

16.45-17.00

Siegen/Frankfurt

17.00-17.15

Greifswald

17.15-17.30

Ulm

17.30-17.45

Mainz

17.45-18.00

Erlangen

18.00

Ende Tag 1

 

Tag 2 (Feitag, 19. November 2021)

13.00-13.05

Begrüßung

Frank Jessen, Köln

13.05-13.25

Update Biomarker Liquor und Blut

Jens Wiltfang, Göttingen

13.25-13.45

Update MR Bildgebung in der Demenzdiagnostik

Alexander Radbruch, Bonn

13.45-14.05

Standards in der Demenzprädiktion

Frank Jessen, Köln

14.05-14.25

Fallvorstellgung – Reverse Sequenz der Alzheimer Biomarker

Franziska Maier, Köln

14.25-14.45

Digitales Assessment in der Gedächtnisambulanz und Evaluation von Versorgungseffekten

Emrah Düzel, Magdeburg

14.45-15.00

Pause

15.00-15.20

Von Pickscher Krankheit zu FTLD und zurück

Adrian Danek, München

15.20-15.40

Monogene Alzheimer Krankheit – Szenarien für eine genetische Testung

Johannes Levin, München

15.40-16.00

Fallvorstellung: Es ist nie zu spät

Özgür Onur, Köln

16.00.16.20

Fallvorstellung – EKT-responsives spät erstmanifestierendes katatones Syndrom mit dem klinischen Bild einer bvFTD

Björn Schott, Göttingen

16.20-16.40

Update: Alzheimer-Therapien in Entwicklung

Lutz Frölich, Mannheim

16.40-17.00

Abschlussdiskussion

Özgür Onur, Köln

17.00

Kongressende

 

 

 

 

US-amerikanische Expertengruppe veröffentlicht Kriterien für den angemessenen Einsatz von Aducanumab bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit

Kürzlich wurde mit Aducanumab erstmals ein Medikament gegen die Alzheimer-Krankheit für den US-amerikanischen Markt zugelassen. Die Zulassung erfolgte in einem beschleunigten Verfahren, basierend auf der Annahme, dass die gezeigte Reduktion der krankheitstypischen Amyloid-Plaques wahrscheinlich einen positiven Medikamenteneffekt auf die Kognition vorhersagt. Die langfristige Aufrechterhaltung der Zulassung wird von den Ergebnissen einer geplanten Folgestudie abhängig gemacht. Die revidierte Fassung der Fachinformation zu Aducanumab enthält die Indikation bei Alzheimer-Krankheit im Stadium der leichten kognitiven Störung oder leichtgradigen Demenz. Ein Biomarker-Nachweis von Amyloid-Pathologie wird nicht vorgeschrieben, auch andere für die Praxis relevanten Fragen bleiben vorerst offen.

Um die Lücken der Fachinformation zu füllen, veröffentliche eine Gruppe klinischer Experten einen Vorschlag zu sog. appropriate use criteria für den Einsatz von Aducanumab in den USA. Generelles Leitprinzip der Empfehlung war, dass die Anwendung von Aducanumab in der klinischen Realität als angemessen angesehen wird, wenn sie eine pragmatische Übersetzung der Ein- und Ausschlusskriterien aus den Zulassungsstudien (EMERGE und ENGAGE) darstellt. Hauptziel war dabei die Schaffung einer detaillierteren Entscheidungshilfe für verschreibende Ärzte, speziell zu den Fragen

Das Expertengremium empfiehlt die Beachtung folgender Einschlusskriterien für den angemessenen Einsatz von Aducanumab zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit:

Die Details des US-Expertenkonsensus finden sich in der Originalveröffentlichung (Cummings et al., 2021) und zeitgleich veröffentlichten Kommentaren (Gauthier et al., 2021; Scheltens et al., 2021), darunter genaue Empfehlungen zur Erkennung und Verfolgung von ARIA, Dosierungsrichtlinien, Dokumentation der Therapieeffekte und Beendigung der Therapie. Auch die apparativen Voraussetzungen und erforderlichen klinischen Kompetenzen für eine angemessenen Anwendung von Aducanumab in der medizinischen Routine werden explizit benannt.

Aducanumab ist derzeit in Europa nicht zugelassen und kann in Europa nicht bezogen werden. Auch in den USA wird die Substanz bisher nur in ausgewählten Zentren abgegeben und ist nicht über Apotheken erhältlich. Die Erstellung von Empfehlungen durch erfahrene Kliniker fokussiert auf den Einsatz von Aducanumab in den USA, bei bestehender breiter Zulassung auf eine Patientenpopulation, die im Wesentlichen den Zulassungsstudien entspricht. Dieser Ansatz ist grundsätzlich begrüßenswert und wichtig für die Betroffenen. Die Erstellung von Empfehlungen für Deutschland wird sich im Falle einer Zulassung in Europa analog an Kriterien orientieren, die aus den klinischen Studien abgeleitet sind, unter Berücksichtigung der Besonderheiten der europäischen Zulassung. Diese kann sich grundlegend von der US-Zulassung unterscheiden.

 

Literatur

Cummings J, Aisen P, Apostolova LG, Atri A, Salloway S, Weiner M. Aducanumab: Appropriate Use Recommendations. J Prev Alzheimers Dis. 2021;8(4):398-410.

Gauthier S, Rosa-Neto P. Commentary: The US Expert Panel on the Appropriate Use Recommendations of Aducanumab in Clinical Practice. J Prev Alzheimers Dis. 2021;8(4):411.

Scheltens P, Vijverberg EGB. Commentary: Aducanumab: Appropriate Use Recommendations. J Prev Alzheimers Dis. 2021;8(4):412-413.

Tau-Antikörper zeigt keinen klinischen Nutzen bei Alzheimer: Ziel verfehlt?

Tau-Antikörper zeigt keinen klinischen Nutzen bei Alzheimer: Ziel verfehlt?

Das Pharmaunternehmen Biogen gibt in einer aktuellen Mitteilung bekannt, dass der gegen Tau gerichteten Antikörper Gosuranemab in einer Phase-II Studie keinen nachweisbaren klinischen Nutzen gezeigt hat.

Sich ablagernde Amyloid- und vermehrt nachweisbare Tau-Proteine gelten als typische Merkmale der Neurodegeneration vom Alzheimertyp. Während gegen Amyloid-gerichtete Antikörper sich schon seit über 10 Jahren in der Entwicklung befinden, sind Tau-Antikörper erst in den letzten Jahren bis in fortgeschrittene Stadien klinischer Studien vorgedrungen. Das Tau-Protein ist daher, neben dem Amyloid-Protein, ein potenzielles therapeutisches Ziel beim Versuch, den Verlauf der Alzheimererkrankung zu beeinflussen. Die Hoffnung ist, dass Antikörper gegen Tau die Ausbreitung der Tau-Pathologie verlangsamen, indem die Weitergabe von pathologisch verändertem Tau von Zelle-zu-Zelle verringert wird. Die exakten Mechanismen der Ausbreitung der Tau-Pathologie sind allerdings noch nicht restlos verstanden.

Jetzt konnte erneut, nachdem im letzten Jahr bereits die Firma Genentech die Entwicklung eines entsprechenden Antikörpers (Semorinemab) beenden hat, eine Phase-II Studie mit diesem Ansatz keinen klinischen Nutzen belegen, bei guter Verträglichkeit.

Wie lässt sich der neuerliche Rückschlag in der klinischen Alzheimerforschung begründen? Phase II Studien sind üblicherweise nicht angelegt, um klinische Effekte nachzuweisen, so dass die noch nicht gezeigten Effekte auf Biomarker weitere Einsichten bringen werden. Auch könnte es sein, dass die Ausbreitung der Tau-Pathologie über einen Mechanismus erfolgt, den ein Antikörper-basierter Ansatz nicht adressieren kann. Letztlich könnten auch die bisher verwendeten Antikörper nicht optimal an Tau binden, d.h. nicht präferentiell an das pathologisch veränderte Tau Protein.

Neue Therapieansätze, die das Tau-Protein im Inneren der Zellen in den Fokus nehmen, wären ebenfalls ein interessanter Ansatz, ebenso wie eine aktive Immunisierung gegen spezielle Epitope des pathologischen Tau Proteins (siehe Novak et al. Nature Aging 2021) . Entsprechende Ansätze befinden sich bereits in frühen Stadien der Entwicklung.


Kommentar zur Zulassung von Aducanumab (Aduhelm®) zur Behandlung der frühen Alzheimer-Krankheit

8. Juni 2021

Gestern am 7.6.2021 hat die US-Food and Drug Administration (FDA) in einer weltweit mit Spannung erwarteten Entscheidung Aducanumab (Aduhelm®) zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit zugelassen.

Initial war im August 2020 ein reguläres Zulassungsverfahren des Medikaments durch die FDA formal zur Begutachtung angenommen worden. Im November hatte der unabhängige beratende Ausschuss der FDA mit Mehrheit noch gegen eine Zulassung gestimmt und erklärt, dass die vorgelegten Daten der vorliegenden Studien hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit nicht überzeugend genug seien. Danach kam die FDA jedoch zu dem Ergebnis, dass der Zulassungsantrag auch die Kriterien für ein beschleunigtes Zulassungsverfahren erfüllt. In einem beschleunigten Zulassungsverfahren wird nicht mehr zwingend der klinische Wirksamkeitsnachweis gefordert; die Zulassung ist in diesem Verfahren auch auf Basis von Biomarker-Daten möglich. Mit dem eindeutig erbrachten Nachweis der Reduktion von Amyloid-Ablagerungen sieht die FDA dieses Kriterium als erfüllt an und vergab daher die Zulassung. Die Hersteller-Firma Biogen wurde gleichzeitig aufgefordert, eine zusätzliche klinische Studie (Phase IV) nach der Zulassung durchzuführen, um den klinischen Nutzen des Medikaments zu bestätigen. 

Aducanumab (Aduhelm®) ist ein erstes neuartiges Medikament aus der Gruppe der Amyloid-Antikörper, das für die Alzheimer-Krankheit zugelassen wurde. Es ist die erste Therapie, die auf die grundlegende Pathophysiologie der Krankheit abzielt und gehört zur Gruppe der monoklonalen Antikörper gegen Amyloid-Eiweiß, welches sich im Gehirn von Alzheimer-Patienten ablagert und dort zu Plaques verklumpt.

Eine erste kleine Phase-1-Studie zur Untersuchung der Sicherheit von Aducanumab zeigte bereits eine deutliche Amyloid-Reduktion und die klinischen Daten deuteten darauf hin, dass dies den kognitiven Verfall verlangsamen könnte. Die FDA erlaubte Biogen deshalb, die sonst üblichen Phase-2-Studien zu überspringen und gleich zwei Phase-3-Studien mit jeweils etwa 1640 Patienten durchzuführen. Diese Studien wurden im März 2019 überraschend vorzeitig gestoppt, als das unabhängige Datenüberwachungs-Komitee anhand einer Zwischenauswertung entschied, dass die Wahrscheinlichkeit zu groß sei, dass Aducanumab nicht wirken könnte. Folglich konnten 37 Prozent der Teilnehmer die 78-wöchige Studiendauer nicht abschließen. Im Oktober gab Biogen jedoch bekannt, dass nach einer erneuten Auswertung doch eine Wirksamkeit gegeben sei. Diese Schlussfolgerung basierte auf Daten von zusätzlich 318 Teilnehmern, die noch vor dem Abbruch der Studien, aber nach dem Cut-off-Datum für die Zwischenauswertung erhoben wurden. In einer der zwei Studien verlangsamte die höchste Dosis den Schweregrad der Einschränkungen signifikant um 22 Prozent. Eine niedrigere Dosis in dieser Studie und beide Dosierungen in der zweiten Studie zeigten keine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Nur eine besondere Subgruppen-Analyse in der ansonsten negativen zweiten Studie ergab Hinweise auf Wirksamkeit.

Während im bisherigen Verfahren die Frage, ob der Nachweis einer klinischen Wirksamkeit gegeben sei in den Mittelpunkt gestellt wurde, basiert die jetzt erteilte Zulassung auf dem Nachweis des Erreichens des Surrogat-Endpunktes „Reduktion von Amyloid-Beta-Plaques im Gehirn“. Dies bildet die Grundlage der beschleunigten Zulassung von Aducanumab in den USA. Die Plaques-Reduktion wurde mithilfe der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) quantifiziert. 

Die Fachinformation für Aducanumab enthält einen Warnhinweis für sogenannte Amyloid-bedingte Schädigungen (ARIA), welche in der Bildgebung mittels Magnet-Resonanz-Tomographie dargestellt werden können, und die sich am häufigsten als vorübergehende Schwellung oder fokale Mikroblutung in kleinen Bereichen des Gehirns zeigen und meist ohne Symptome auftreten. Die häufigsten Nebenwirkungen von Aduhelm waren diese ARIA und damit einhergehende Kopfschmerzen, und Verwirrtheit/Delir/veränderter Geisteszustand/Desorientierung sowie Sturz und Durchfälle. Seltene Nebenwirkungen von Aducanumab sind Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödem und Urtikaria. 
Das Deutsche Netzwerk Gedächtnisambulanzen möchte herausstellen, dass diese von der FDA zugelassene Behandlung zunächst nur für die USA gilt. Wichtig ist auch, dass das Fortschreiten von geistigem Leistungsabbau nur in einer begrenzten Gruppe von Patienten verlangsamt wird, nämlich bei leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) aufgrund der Alzheimer-Krankheit oder Alzheimer-Demenz im Frühstadium. Aducanumab stoppt den kognitiven Abbau nicht vollständig, eine langfristige Besserung ist meist nicht zu erwarten. Wir möchten auch betonen, dass es – wie bei allen medikamentösen Therapien – zu variablen Behandlungseffekten kommen kann.

Weitere Forschung ist notwendig, um besser zu verstehen, welche Patienten am besten ansprechen und dann von einer Langzeitbehandlung profitieren und welche Nebenwirkungen in der Langzeitanwendung auftreten können. Hierfür sind, neben der von der FDA geforderten Phase IV Studie, auch sogenannte Registerstudien von großer Bedeutung, um den klinischen Nutzen zu belegen. Im ungünstigsten Fall könnte Aducanumab später noch als nicht wirksam bewertet werden, weil die Zulassung nach dem beschleunigten Verfahren gewährt und von den Ergebnissen einer zusätzlichen Studie abhängig gemacht wurde.

Der beschleunigte Zulassungsweg, der von der FDA für Aducanumab gewählt wurde, ist gedacht für Arzneimittel gegen schwere Krankheiten, von denen erwartet wird, dass sie einen bedeutsamen Vorteil gegenüber der verfügbaren Therapie besitzen, auch wenn eine Restunsicherheit hinsichtlich des endgültigen klinischen Nutzens des Arzneimittels besteht. Um über diesen Weg zugelassen zu werden, muss es substanzielle Beweise für die Wirksamkeit des Medikaments auf einen „Surrogat-Endpunkt“ geben der die zugrunde liegende Krankheitspathologie widerspiegelt. In der Regel handelt es sich um einen Biomarker, in diesem Fall Amyloid bzw. dessen Ablagerung. Im beschleunigten Verfahren muss nicht unbedingt nachgewiesen werden, dass der Effekt auf diesen Surrogat-Endpunkt einen klinischen Nutzen nach sich zieht.

Die Europäische Zulassungsbehörde entscheidet sich unabhängig von der FDA, weshalb eine Zulassung nicht sicher vorausgesagt werden kann. So sehr auch Patienten und Ärzte seit Jahren auf ein neues und besseres Medikament gegen die Alzheimer-Krankheit hoffen, kann derzeit nicht abgeschätzt werden, ob Aducanumab auch vor einer Europäischen Zulassung in Deutschland verfügbar gemacht werden kann. Notfallzulassungen ohne eindeutigen klinischen Wirksamkeitsnachweis sind generell kritisch zu bewerten. Auch gibt es eine Reihe offener Fragen beim Einsatz in Deutschland und Europa zu den Kosten, den Erwartungen der Patienten, dem noch ausstehenden eindeutigen klinischen Wirksamkeitsbeleg und der erforderlichen Sicherheits-Untersuchungen.

Obwohl dieses Medikament also keine Heilung bewirkt und auch noch mit einer gewissen Unsicherheit behaftet ist, ist diese erste Behandlung gegen die Pathophysiologie und die Symptome der Alzheimer-Krankheit von großer klinischer Relevanz. Das Voranschreiten des kognitiven Abbaus bei Menschen im Stadium der leichten kognitiven Beeinträchtigung (MCI) aufgrund Alzheimer-Krankheit oder Alzheimer-Demenz im Frühstadium zu verlangsamen ist ein großer Fortschritt und die bekannten Nebenwirkungen erscheinen tolerierbar. Neben Aducanumab befinden sich aktuell weitere gegen Amyloid gerichtete Antikörper in Zulassungsstudien (Gantenerumab, Lecanemab, Donanemab), von denen auf Grund ihrer Eigenschaften eine vergleichbare Wirkung erwartet werden kann. Es ist zu hoffen, dass der jetzt zumindest in den USA möglich gewordene Einsatz von Aducanumab einen Durchbruch für weitere Therapien gegen die Alzheimer Krankheit darstellt und mehr Pharmafirmen dazu veranlasst, Forschungsaktivitäten zur Entwicklung von Therapien gegen neurodegenerative Erkrankungen wieder aufzunehmen.  

FDA Mitteilungen: 
https://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/aducanumab-marketed-aduhelm-information
https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease


Neue Stellungnahme des Deutschen Netzwerk Gedächtnisambulanzen zu den Abläufen bei Einführung neuer krankheitsmodifizierender Therapien gegen Alzheimer


Ergänzende Erläuterungen:

Falldetektion:
Ein Screening auf kognitive Defizite kann bei jedem ärztlichen Kontakt erfolgen. Wegen der relativ niedrigen Demenzprävalenz in der allgemein-ärztlichen Praxis bei gleichzeitig geringer Sensitivität und Spezifität verfügbarer Testinstrumente ist ein anlassloses Screening auf Demenz von Menschen ohne kognitive Auffälligkeiten aktuell nicht sinnvoll. Zwei Patientengruppen sollten vordringlich auf kognitive Defizite untersucht werden: (1) Ältere Menschen mit Klagen über nachlassendes Gedächtnis (>6 Monate, aber nicht >5 Jahre). (2) Personen mit relevantem Risiko, auch ohne spontan geäußerte Klagen: z.B. Alter >50 Jahre UND vaskuläres Risikoprofil (>2 RF), ODER bei positiver Familienanamnese für Demenz. Relevante Risikofaktoren (RF) sind Hypertonie, Hypercholesterinämie, Übergewicht, körperliche Inaktivität, niedrige Schulbildung, Diabetes. Vor Durchführung der Screening-Tests sollte eine spezifisch auf Vergesslichkeit gerichtete Anamnese erfolgen. Bei kognitiven Defiziten sollte auf jeden Fall eine ursachen-bezogene Basisdiagnostik erfolgen (v.a. Blut- Serum-Labor, Polypharmazie, Alkohol, Depressionsscreening), bevor weitere ätiologische Demenz-Diagnostik begonnen wird.

Diagnostische Phase:
Die ätiologische Demenz-Diagnostik (Neuropsychologie, Neuroimaging, Biomarker) erfordert ein Zusammenwirken verschiedener Berufsgruppen, was bisher meist über die Organisationsstruktur einer Memory Klinik / Gedächtnis-Ambulanz geleistet wird. Aufklärung, Beratung und Befund-Interpretation bei Biomarker-Diagnostik oder zu diagnostischen Alternativen setzen Erfahrung und Kenntnis mit diesen Untersuchungsverfahren voraus und erfordern eine gute Vernetzung mit anderen Spezialisten (Labor, Imaging, Genetik). Qualitätssicherungsmechanismen sind hier notwendig.  

DMT Behandlungsphase:
Zuerst verfügbare DMTs werden eine regelmäßige Kontrolle der Verträglichkeit (Akutverträglichkeit und mittelfristige Nebenwirkungen) erfordern. Die Behandlung wird wahrscheinlich in vielen Zyklen erfolgen, neben der Überwachung der (Infusions-)Therapie werden dabei wahrscheinlich regelmäßige MRT-Untersuchungen notwendig. Eingebettet werden sollten diese Maßnahmen in eine langfristige soziale und (psycho-)therapeutische Beratung, auch für Angehörige. Zusätzlich sollte etwa alle 12 Monate eine ausführliche klinische Untersuchung beim Spezialisten erfolgen (inkl. Kognition, ADL und Lebensqualität). Es ist bisher nicht geklärt, welcher organisatorische Rahmen eine Mindestanforderung dafür ist.

Zukunftsvision:
Verschiedene technologische Innovationen werden wahrscheinlich in absehbarer Zukunft praxistauglich (digitale Screening Tools, Blut-basierte Biomarker, individualisierte Risikoprädiktion durch Biomarker-Matrices), die Awareness bzgl. beginnenden kognitiven Störungen und die Akzeptanz bzgl. Biomarker-Diagnostik wird zunehmen. Durch diese Schritte wird insbesondere die Falldetektion präziser, so dass der Aufwand in der diagnostischen Phase geringer ausfallen kann.


Das Deutsche Netzwerk Gedächtnisambulanzen trauert um Prof. Dr. Thomas Leyhe.

Im Alter von 61 Jahren ist er, für uns alle völlig unerwartet, am 24. März 2021 in Basel verstorben.

Thomas Leyhe hat von 1978 bis 1983 Pharmazie studiert und im gleichen Jahr seine Approbation als Apotheker erhalten. Von 1985 bis 1994 studierte er Medizin in Hannover. Im Jahr 2000 absolvierte er die Facharztprüfung für Neurologie und im Jahr 2004 für Psychiatrie. Er erlangte ferner die Zusatzbezeichnungen Psychotherapie und Klinische Geriatrie. Von 2006 bis 2013 war er zunächst als Funktionsoberarzt und dann als Oberarzt an der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Tübingen tätig.  Hier hat er wesentlich zur Entwicklung der Gedächtnisambulanz der Klinik beigetragen. 2010 erlangte er seine Habilitation und seit 2012 war er außerplanmäßiger Professor in Tübingen. Seit 2013 war er Chefarzt am Zentrum für Alterspsychiatrie in den Universitären Psychiatrischen Kliniken in Basel. Seine wissenschaftlichen Tätigkeiten umfasste klinische Fragestellungen zu Diagnostik und Differentialdiagnostik von Demenzerkrankungen mit besonderem Fokus auf Neuropsychologie. 

Thomas Leyhe wird uns als sehr geschätzter Freund und Kollege in Erinnerung bleiben. Wir möchten unser Beileid für seine Familie, Freunde und Kolleginnen und Kollegen sowie seine Patientinnen und Patienten aussprechen.


Kommentar zur TRAILBLAZER-Alz Studie - Donanemab zur Behandlung der frühen Alzheimer Erkrankung

New England Journal of Medicine, 13. März 2021

Der Antikörper Donanemab ist gegen das terminale Pyroglutamat Aß-Epitop gerichtet, welches sich in den Amyloid Plaques bei der Alzheimer Krankheit befindet. In einer aktuellen Phase-2-klinischen Studie der Fa. Lilly wurden insgesamt 257 Patienten eingeschlossen, von denen 131 Donanemab und 126 Placebo erhielten. Die Einschlusskriterien waren eine prodromale Alzheimer Krankheit oder eine leichte Alzheimer Demenz mit einem Mini-Mental-Status-Test Wert zwischen 20 und 28 Punkten. Amyloid-Positivität musste mittels Amyloid-PET nachgewiesen werden. Zusätzlich war ein Nachweis von Tau-Deposition mittels Tau-PET als Einschlusskriterium erforderlich. Die Tau-Deposition durfte dabei einen bestimmten oberen Schwellenwert nicht überschreiten, da angenommen wurde, dass eine Anti-Amyloid-Therapie bei einer sehr stark ausgeprägten Tau-Pathologie nicht wirksam ist. In dem Verum-Arm wurden zunächst 700mg und im Anschluss 1400mg Donanemab intravenös monatlich über insgesamt 72 Wochen verabreicht. Die Reduktion von Amyloid Plaques wurde mittels drei PET-Untersuchungen nach Baseline monitoriert. Bei Absinken der Amyloidlast im PET unter bestimmte Schwellenwerte wurde Donanemab auf 700 mg reduziert und bei weiterer Reduktion auf Placebo umgestellt. Es wurden insgesamt drei Amyloid- PET-Untersuchungen nach der Baseline im Verlauf der Studie durchgeführt. Als primärer Endpunkt wurde die Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS) verwendet. Hierbei handelt es sich um eine Kombination aus der ADAS-COG 13 zur Messung der Kognition sowie des Alzheimer’s Disease Cooperative Study Instrumental Activity of Daily Living Inventory (ADCS-IADL). 

In der Studie zeigte sich ein signifikanter Unterschied im primären Endpunkt zugunsten der Verum-Gruppe mit einer Reduktion um -6,86 Punkte versus -10,06 Punkte in der Placebo-Gruppe auf der iADRS, wobei eine größere Punktzahlabnahme eine Verschlechterung beschreibt. In Bezug auf den ersten sekundären Endpunkt, dem Clinical Dementia Rating - sum of boxes (CDR-SOB) konnte keine Signifikanz gezeigt werden. Weitere sekundäre klinische Endpunkte wurden deshalb nicht auf Signifikanz getestet. Es zeigte sich ferner eine deutliche Reduktion der Amyloid Deposition in der Verum-Gruppe. 67,8% der Teilnehmer zeigten am Ende der Studie einen Amyloid-negativen PET Scan. Es konnte kein signifikanter Effekt auf die Tau-Deposition gezeigt werden. Bei 26,7% der Patienten zeigten sich ARIA-E in der MRT als bekannte Nebenwirkung von Anti-Amyloid-Antikörpern. Hiervon waren 22% symptomatisch und zwei Patienten mussten mit Verwirrtheitssymptomen im Krankenhaus behandelt werden. In beiden Fällen bildeten sich die Symptome vollständig zurück. Die meisten Fälle von ARIA-E traten in den ersten 12 Behandlungswochen auf. Die durchschnittliche Dauer der Rückbildung der ARIA-E war 18 Wochen. Zusätzlich traten superfizielle Siderose (ARIA-H), Übelkeit und infusionsbedingte Nebenwirkungen auf. 

Die Ergebnisse der Studie veranlassten den Sponsor Lilly ein Phase-3-Studienprogramm zu Donanemab aufzulegen an dem auch Gedächtnisambulanzen in Deutschland teilnehmen.

Donanemab ist neben Aducanumab, Gantenerumab und Lecanemab der vierte gegen Amyloid gerichtete Antikörper, der sich in späten Phasen klinischer Studien zur Behandlung der Alzheimererkrankung in frühen Krankheitsstadien befindet. Während die FDA über einen Antrag auf Zulassung für Aducanumab im Juni dieses Jahres entscheiden will, werden Ergebnisse der laufenden Phase-III-Studien mit Gantenerumab und Lecanemab für 2022 bzw. 2023 erwartet.


Stellungnahme des Deutschen Netzwerks Gedächtnisambulanzen

Stellungnahme des Deutschen Netzwerks Gedächtnisambulanzen zum Zulassungsverfahren des Anti-Amyloid-Antikörpers Aducanumab für die Behandlung der prodromalen und leichten Alzheimer Demenz in den Vereinigten Staaten von Amerika.

1. Präambel

Als klinische Expert*Innen des Deutschen Netzwerks Gedächtnisambulanzen möchten wir eine Einschätzung des bisherigen Standes des Zulassungsverfahrens für den Anti-Amyloid-Antikörper Aducanumab für die Behandlung der prodromalen und leichtgradigen Alzheimer Demenz geben. Diese Einschätzung richtet sich vor allem an Patienten, Betroffene und Behandler, um ihnen eine Orientierung zum aktuellen Stand zu geben.

2. Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Alzheimer Krankheit gilt als die häufigste Ursache für eine Demenz im Alter. Ein wesentlicher Faktor für die Entstehung der Krankheit ist eine hohe Konzentration von sogenanntem nicht-löslichen Amyloid-Protein im Gehirn. Dieses Amyloid-Protein kann heute bereits mittels bildgebender Verfahren beim Menschen nachgewiesen werden (Amyloid-PET Untersuchung). Auch wenn eine alleinige Verursachung der Krankheit durch Amyloid-Ablagerungen nach heutigem Stand des Wissens nicht wahrscheinlich erscheint, zielten in den letzten Jahren zahlreiche Studien auf die Reduzierung der Amyloid-Bildung bzw. die Steigerung des Amyloid-Abtransportes aus dem Gehirn. Ein sehr umfassend untersuchter Ansatz ist die Aktivierung von Immunmechanismen gegen Amyloid. Durch die intravenöse oder subkutane Gabe von Antikörpern wie Aducanumab, die sich an Amyloidaggregate im Gehirn von Patienten mit Alzheimer Krankheit binden, wird eine Immunantwort des Gehirns stimuliert, wodurch die Amyloid-Fibrillen und -Plaques reduziert werden.

Im Oktober 2019 wurden von der Firma Biogen öffentlich Daten vorgelegt, die darauf hinwiesen, dass der Amyloid-Antikörper Aducanumab einen Effekt auf wichtige biologische Parameter und vor allem auf die kognitive Leistungsfähigkeit von Menschen mit prodromaler und leichtgradiger Alzheimer Demenz haben könnte. Diese Daten entstammten zwei Phase-3-Zulassungsstudien. Eine Besonderheit war, dass beide Studien im März 2019 vorzeitig beendet worden waren, als etwa 52% der Probanden die Studien durchlaufen hatten, da zuvor aufgrund einer geplanten Zwischenanalyse (auf der Basis der Daten bis Dezember 2018) eine ausreichende Wirksamkeit nicht mehr erwartet worden war. Die Auswertung dieser Zwischenanalyse benötigte etwa drei Monate. In einer nachfolgenden Analyse aller bis zum März 2019 verfügbaren Daten konnte dann aber doch in einer der beiden Studien ein statistisch signifikanter positiver Effekt von Aducanumab auf die kognitive Leistung der Behandlungsgruppe im Vergleich zur Placebogruppe nachgewiesen werden. In der parallel durchgeführten zweiten Erprobungsstudie konnte ein solcher Effekt allerdings nicht gezeigt werden. Die Studien unterschieden sich etwas in der Dosierung und der Dauer der Gabe von Aducanumab. Hieraus leitete die Firma Biogen ab, dass eine hohe Dosis und eine lange Behandlung erforderlich sind, um einen Effekt zu zeigen.
Die Daten dieser beiden Studien wurden im Sommer 2020 der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA in einem beschleunigten Verfahren zur Entscheidung vorgelegt. Die FDA selbst kam in einer schriftlichen Bewertung, die am 4. November 2020 öffentlich zugänglich gemacht wurde, zur vorläufigen Einschätzung, dass eine Zulassung der Substanz in den USA auf Basis der vorgelegten Daten begründet sein könnte. Unabhängige Experten kamen demgegenüber am 6.11.2020 in einer FDA-Anhörung mit großer Mehrheit zu einer gegenteiligen Einschätzung. Eine Zulassung auf Basis der verfügbaren Daten wurde von 10 der 11 eingeladenen Experten nicht empfohlen, bei einer Enthaltung. Einschränkungen der Evidenz wurden insbesondere in folgenden Bereichen gesehen:
Es handelte sich um Ergebnisse zweier nicht vollständig durchgeführter Studien.

Nur eine der beiden Studien zeigt ein signifikantes positives Ergebnis in der Hochdosis-Behandlungsgruppe. Die andere Studie war demgegenüber negativ, mit einer Tendenz zu einem ungünstigen Ergebnis in der Hochdosis-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo.

Die FDA war der Interpretation des Herstellers gefolgt, dass die Daten der negativen Studie nicht mit ausreichender Sicherheit gegen das Vorliegen einer Wirksamkeit sprechen würden. Die Begründung war, dass in dieser Studie die mit dem hochdosierten Antikörper behandelte Gruppe eine Subgruppe von Personen mit besonders starker Krankheitsprogression umfasst habe. Diese Subgruppe hätte die Ergebnisse zu Ungunsten der Substanz verzerrt. Außerdem zeigte sich eine Wirksamkeit in einer anderen Subgruppe, die genügend lange die Hochdosis-Behandlung erhalten hatte. Aus Sicht der Experten erschien aber eine solche Interpretation nicht überzeugend, in Übereinstimmung mit der Bewertung der Ergebnisse durch unabhängige Statistikexperten der FDA,

3. Schlussfolgerungen

Aufgrund der aktuellen Datenlage ist aus Sicht der Mitglieder des Deutschen Netzwerkes Gedächtnisambulanzen eine abschließende Einschätzung zur Wirksamkeit von Aducanumab nicht möglich. Auf der einen Seite sollte der Weg zu einer potenziell wirksamen Therapie nicht vorzeitig blockiert werden, zugleich bedarf aber die Abwägung von Nutzen und Risiken bei einer möglicherweise nebenwirkungsbehafteten Behandlung ausreichender Evidenz. In der Zusammenschau zeigen die Daten der beiden Aducanumab-Studien ermutigende Hinweise auf eine mögliche Wirksamkeit in frühen Stadien der Alzheimer Krankheit, jedoch keinen überzeugenden Beweis. Wegen der aktuellen Datenlage und des Nebenwirkungsprofils der Substanz können sich die Mitglieder des Deutschen Netzwerkes Gedächtnisambulanzen einen zukünftigen breiten Einsatz von Aducanumab nur vorstellen, wenn weitere Daten die Wirksamkeit und Sicherheit untermauern. Ein solcher Einsatz erscheint dabei zunächst nur bei sorgfältiger Dokumentation und strenger Indikationsstellung bezüglich des erwartbaren Nutzens und vertretbarem Risiko denkbar.

Bei der Alzheimer Krankheit handelt es sich um eine chronisch voranschreitende Erkrankung, die schwerwiegende Konsequenzen für Alltagsaktivitäten, Lebensqualität und persönliche Lebensgestaltung der Erkrankten und ihrer Familien hat. Insofern ist jede Behandlung, die diesen Einschränkungen entgegenwirken kann, abzuwägen und transparent und verständlich mit den Patienten und deren Familien zu diskutieren.

Wir sind uns bewusst, dass viele Patienten und Angehörige im Angesicht der Diagnose einer Alzheimer Demenz verzweifelt sind und aus neuen Behandlungsansätzen Hoffnung schöpfen können. Umso wichtiger ist es, diesen Betroffenen mit umfassender Beratung, sorgfältiger Betreuung und großer Offenheit für ihre Bedürfnisse in dieser schwierigen Situation zur Seite zu stehen. Wichtig ist auch, den Betroffenen zu vermitteln, dass gegenwärtig jede Form einer medizinischen Behandlung nur einen Baustein in einem umfassenderen Behandlung- und Unterstützungsangebot darstellen kann. Unabhängig von der letztlichen Entscheidung über Aducanumab muss und wird die Forschung zu wirksamen Therapien gegen die Alzheimer Krankheit weitergehen. Das Deutsche Netzwerk Gedächtnisambulanzen steht dafür ein, solche Forschung gemeinsam mit den Patienten und ihren Interessenvertretern zu gestalten und durchzuführen. Die Expert*Innen des Deutschen Netzwerks verfolgen kontinuierlich die weitere Entwicklung, um auch zukünftig eine aktuelle Orientierungshilfe für Patienten, Betroffene und niedergelassene Kollegen bereitzustellen.


Deutsches Netzwerk Gedächtnisambulanzen gegründet

21.09.2020 Welt-Alzheimertag
Forschung schnellstmöglich verfügbar machen

Mit der älter werdenden Gesellschaft steigt die Zahl von Demenzerkrankungen kontinuierlich an, vor diesem Hintergrund werden auch die Gedächtnisambulanzen in Deutschland immer wichtiger. Die Forschung zu neuen Therapien ist intensiv und die Hoffnung auf Durchbrüche bei der spezifischen Behandlung einzelner Demenzformen, wie der Alzheimer-Krankheit, ist groß. Um die Arbeit der Experten optimal zu vernetzen und Fortschritte aus der Forschung schnellstmöglich für Patienten verfügbar zu machen, ist jetzt das Deutsche Netzwerk Gedächtnisambulanzen (DNG) gegründet worden.

Durch den wissenschaftlichen Fortschritt, insbesondere im Bereich der Biomarker, haben sich die Möglichkeiten der Früh- und Differenzialdiagnostik erheblich verbessert. Es entstehen völlig neue Möglichkeiten, aber auch Herausforderungen, beispielsweise im Bereich der Biomarker-basierten Früherkennung, Aufklärung und Präventionsberatung sowie zukünftig bei der Indikationsstellung und des Monitorings neuer Therapien. Die Gedächtnisambulanzen in Deutschland spielen bei diesen Entwicklungen eine zentrale Rolle. Sie sind die Expertenzentren für den direkten Transfer des wissenschaftlichen Fortschritts in die Praxis. Gedächtnisambulanzen sind seit Ende der 80er Jahre zunächst an Universitätskliniken und heute weit darüber hinaus etabliert.

Univ.-Prof. Dr. Frank Jessen, Direktor der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie an der Uniklinik Köln und Forscher am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), ist Sprecher des DNG: „Die Gründung des Netzwerkes war ein erforderlicher Schritt vor dem Hintergrund der dynamischen Entwicklungen in Diagnostik und Therapie von Demenzen. Wir haben folgende Ziele: Überführung von Innovationen aus der Forschung in die Versorgung, Weiterentwicklung gemeinsamer Qualitätsstandards, Durchführung hochwertiger Fort- und Weiterbildungen, Vertiefung der lokale Vernetzung der Gedächtnisambulanzen mit den Versorgern von Demenzerkrankten und Interessensvertretung gegenüber Versorgungspartnern.“

Univ.-Prof. Dr. Jörg Schulz, Neurologe an der Uniklinik Aachen und zweiter Sprecher des DNG betont: „Aufgrund der rasanten Entwicklung in der Diagnostik von Demenzerkrankungen und der wahrscheinlich bald verfügbaren spezifischen Therapien sind Gedächtnisambulanzen zwingend erforderlich, um den Fortschritt schnell und hochwertig in die Versorgung zu bringen.“

Univ.-Prof. Dr. Robert Perneczky, Psychiater am Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München und Schriftführer des DNG ergänzt: „Die Lebensqualität von Menschen mit Demenz hängt stark von einer raschen und präzisen Diagnostik ab. Spezialisierte Gedächtnisambulanzen leisten dabei einen unschätzbaren Beitrag.“